宣布日期：2022-05-13 宣布人：asiagame生物
抗生素的太过使用导致动物源细菌耐药性形势严肃，严重影响了食物清静和公共卫生清静。2020 年，中国农业农村部宣布了相关的划定，周全实验饲料禁抗步伐。那么，在禁抗的大配景下，我们应该怎样应对细菌熏染呢？
编者按：
抗生素的太过使用导致动物源细菌耐药性形势严肃，严重影响了食物清静和公共卫生清静。2020 年，中国农业农村部宣布了相关的划定，周全实验饲料禁抗步伐。那么，在禁抗的大配景下，我们应该怎样应对细菌熏染呢？怎样�；ど竽�？有什么新的要领呢？
今天，我们配合关注噬菌体疗法在农业上的应用。希望本文能够为相关的工业人士和诸位读者带来一些启发和资助。
① 有力武器：噬菌体
2013 年，Tobi Nagel 竣事了在格鲁吉亚长达十年的探索之旅。在格鲁吉亚的药房里，除了古板的抗生素之外，消耗者们尚有另外一种选择——噬菌体溶液。噬菌体是一种微型病毒，可以通过渗透作用，从内部消融破损细菌结构。
其时，Nagel 还在对低收入国家举行考察——这是她作为制药行业药物开发科学家的事情之一，她一直在寻找本钱效益最高的药物生产要领。
Nagel 体现：“生涯在两个差别的天下，总是让人感受担心。在美国开发一种新的药物可能需要破费 10 亿美元，而那些生长中国家的人可能永远无法接触到这些药物。因此，当我相识到噬菌体的作用机制后，我连忙意识到，这就是我一直在寻找的手艺，一种物美价廉的手艺。”
病毒被以为是地球上漫衍最普遍的生物体，自第二次天下大战以来，病毒就被东欧国家普遍用作治疗细菌熏染。对 Nagel 来说，更主要的是，它们是通俗抗生素的廉价替换品。
因此，自 2014 年最先，Nagel 就最先着手提倡全球卫生噬菌体（Phages for Global Health，PGH）项目，一个旨在将噬菌体及相关手艺撒播到非洲和亚洲的非营利性组织。
PGH 和一些首创企业看到了噬菌体进入畜牧业和食物生产领域的大好应用远景，由于在上述行业中，噬菌体相对容易获批，且生产本钱较低。相关于抗生向来说，噬菌体具有绝对的价钱竞争优势，并且可以资助农民快速抗击细菌。
这些病毒可以降低天下各地农民对小分子抗菌素的依赖，并为人类提供一种对抗抗生素耐药性的有力武器�；Ъ液脱蟹⒐こ淌φ谧ソ羲⑿屡浞�，试图研制出成型的噬菌体产品，并进一步延伸噬菌体的保质期。除此之外，还需要想步伐去说服那些已经习惯了使用古板抗生素的农民改用新手艺。
图.天下卫生噬菌体组织（PGH）机构职员正在对外地研究职员举行现场培训，通过视察噬菌体对该地区土壤、农场和水样的反应，来筛选出有用的噬菌体。
② 须要的替换品
弯曲杆菌是一种螺旋状细菌，虽然只有几微米长，可是普遍漫衍于肯尼亚。弯曲杆菌与志贺氏菌和沙门氏菌同属于食源性细菌，是引起肯尼亚腹泻病的主要缘故原由之一。据《全球疾病肩负》报告预计，2019 年，肯尼亚每 1000 名 5 岁以下儿童中，就有1人死于腹泻病。
弯曲杆菌的常见宿主是鸡。若是在屠宰和出售历程中，食物没有举行冷藏生涯，那么就会成为细菌滋生的天堂。此时，若是恰恰有一个消耗者，不幸地购置了这些含有弯曲杆菌的肉类，并爆发了熏染，那么其能够使用的有用抗生素种类会很有限，由于肯尼亚地区普遍漫衍着该细菌的耐药性菌株。
2016 年，对肯尼亚天下举行的一项视察研究显示，在 90%以上的鸡及其粪便中发明了弯曲杆菌，且至少 61%作育样本具有多重耐药性。
造成多重耐药性的凶手之一是农民，他们频仍使用抗生向来预防熏染，甚至是去治疗那些与微生物熏染并不沾边的疾病。并且，农民还大宗使用药物，来增进牲畜的生长，而不是通过增强能量，来阻止熏染。动物可以使用能量增进骨骼和肌肉的生长。
乌干达 Makerere 大学微生物学家和噬菌体捕猎者 Jesca Nakavuma 体现：“当一个农民眼中只有动物的经济价值时，他们就会不吝一切价钱包管动物在世。”全天下规模内，都保存着抗生素太过使用的征象，以至于欧盟和美国已经明令榨取农民使用抗生素，来预防疾病和增进动物生长。
可是抗生素是一把钝器，会无差别地根除种种有害和有益的细菌。从恒久来看，太过使用抗生素会导致细菌耐药性更强，以至于更难使用现有药物杀死细菌。这就是为什么 Nakavuma 会团结 PGH，识别具有有益作用的噬菌体，以资助农民和医生将噬菌体治疗作为抗生素治疗的增补疗法。
与抗生素相比，噬菌体更像是一把手术刀。通常噬菌体会寄生在特定的细菌内，对其外貌举行攻击，而不影响其他种类细菌的繁衍。
凭证噬菌体研究职员的说法，在农业中太过使用噬菌体应该不会有什么太大的问题。由于从理论上讲，噬菌体具有“自医”和“自限”性：农民需要提供足够多的病毒，才华使病毒抵达动物小肠内的特定细菌体内。一旦抵达细菌体内，噬菌体会在细菌体内举行自我复制和繁衍，最终使细菌破碎、殒命。然后新的噬菌体就会被释放出来，寻找新的寄主。
只管噬菌体和抗生素都能杀死细菌，但细菌对二者爆发耐药性的方法却不尽相同。
抗生素耐药性爆发的方法往往是以下两种：细菌通过卵白将抗生素泵出细胞，或者渗透一种可以将抗生素分子剖析掉的酶。当存活的细菌逐渐群集并“分享”用于消除抗生素的 DNA 时，耐药性就会逐渐增强。
而噬菌体是一直转变的。它们的变异速率非�？�，与细菌变异速率一致，以至于细菌无法通太过享抵御机制，来消除噬菌体的威胁。
然而，一些针对噬菌体的抵御机制可以提供更长期的对抗力。例如，某些细菌可以将噬菌体 DNA 片断生涯在基因组中，以便以后能够凭证这些要害特征举行病毒识别和攻击。
但由于这些 DNA 信息纪录的形成需要一定的时间，在细菌之间共享抵御机制之前，病毒可能就已经爆发了进化。最主要的是，这种信息纪录的容量并不是无限的，以是细菌为了一直地获取新的序列，需要一直去遗忘已往纪录的序列。
耶鲁大学生物学家、Felix 生物手艺公司噬菌体治疗法团结首创人 Paul Turner 体现：“细菌无法进化出噬菌体抗性，并将这种机制分享给其他细菌。这基础不会爆发。”
图.乌干达地区由于缺乏冷藏装备，可能导致肉类制品上细菌滋生。这些屠夫的目的，是在屠宰后 24 小时内尽快售出他们的产品。
③ 稳固的噬菌体
新型抗生素并不会凭空泛起，需要数亿美元去发明、调解、完善，并最终在切合规范的设施中制造出来。可是，有细菌的地方就会有噬菌体：土壤、水以及动物体内。这就是噬菌体研究职员寻找候选药物的地方。
为了研制出最有用的噬菌体治疗要领，专家们试图从外地情形——细菌滋生的地方如污水、农家肥和溪流中收罗病毒。
Nakavuma 希望通过网络这些野生病毒，来构建一个地区性噬菌体库。
特定类型的噬菌体已经进化到可以针对性杀死它们在野外遇到的细菌的某一个亚类。一旦生物学家弄清晰作育物中与目的细菌一起生长的病毒有哪些，他们就会对该病毒的基因组举行测序，并将其添加到数据库中举行生涯。
之后，当一个地区牲畜泛起病原体性疾病时，专业手艺和基础设施将可以立马提供量身定制的噬菌体鸡尾酒，就似乎我们每年通过调解流感疫苗，来预防正在盛行的病毒株。
可是一旦脱离它们的栖息地，噬菌体就会变得有点挑剔�？股厝匀辉谂┏≌加兄鞯贾拔坏囊桓鲋饕倒试墒撬亲灾魄椅裙�。噬菌体可能相对更懦弱一些——若是无法以细菌为食，它们在室温下会变得不活跃。关于农民来说，这是一个问题。由于他们没有足够多、足够大的冰箱，可以在 4℃ 温度下，生涯大宗的噬菌体溶液。
因此，研究职员正在寻找一种可以将这些溶液烘干，使噬菌体可以以一种不需冷藏的固态状态贮存。PGH 团结工程师，设计出了实现这一目的的要领。Alberta 大学的 Reinhard Vehring 团结 PGH，对喷雾干燥工艺举行了优化，用于制备封存有抗弯曲杆菌噬菌体的粉末。
喷雾干燥是指使用一种加热的气体将液体喷雾为气溶胶，并快速举行干燥的要领，该要领可以在一小时内生产出成吨粉末。这也是大规模生产奶粉的常用要领。可是噬菌体与牛奶差别，它们需要坚持完整的卵白质复合物，一旦卵白结构被破损，病毒遇水后也无法再举行自我复制。
为了包管粉末状噬菌体的清静，Vehring 的实验室借鉴了复生植物鳞叶卷柏（Selaginella lepidophylla）的战略。卷柏可以在没有水的情形下生涯数年。干旱时，卷柏会用糖分子替换其维持细胞器结构的氢键水分子，形成所谓的糖玻璃。当下雨时，水分会重新充满细胞时，此时，卷柏就会重获生气。
为了模拟上述历程，研究职员在举行喷雾干燥前，将海藻糖添加到噬菌体悬浮液中。Vehring 说，一种理论以为，海藻糖分子有助于包裹和稳固噬菌体。使用海藻糖处置惩罚过的病毒，可以在室温下生涯，且货架期可达数月甚至一年。并且只要再次加水，噬菌体就会复生，攻击弯曲杆菌。
其他研究职员正试图用另一种方法封装噬菌体。Nicholas Svitek 担当国际牲畜研究所（ILRI）的高级科学家，现在在肯尼亚事情，专门从事沙门氏菌相关研究。
国际牲畜研究所接纳的行动之一就是生长和增进可一连和可规�；纳笠凳导�，以限制抗生素耐药性的爆发。Svitek 体现，该机构的研究小组正在探索封装噬菌体的要领，即将病毒群集在多糖或二氧化硅的微米或纳米颗粒上。
海藻酸盐和碱性多糖壳聚糖混淆而成的封装质料，不但可以�；な删逶谥嫫诓皇芡饨缜樾蔚挠跋�，并且还可以�；な删宀皇芏锼嵝晕敢旱挠跋�。若是噬菌体需要穿过胃部找到肠道中生长的细菌，这一特征就很主要了。虽然，上述计划仅适用于作为饲料添加剂或者添加到水中的干燥粉剂和胶囊。
总部位于苏格兰的首创公司 Fixed Phage，正在试图将噬菌体封装到食物中。该公司现在正在对外貌沾有噬菌体的鱼饲料颗粒举行调解。
Fixed Phage 公司将经由预处置惩罚的饲料视为一种便于农民使用的产品。该公司首席科学官 Jason Clark 体现：“就适用性而言，这总比我们将其生涯在 4℃ 冰箱中要好得多——必需现取现用，适量使用，用完还需要连忙放回冰箱。”
为了将噬菌体牢靠在食物颗粒上，Fixed Phage 借鉴了一种可将墨水印在塑料上的通用要领。该公司在放电下运行这些颗粒——喷射出的等离子体使外貌电离——并迅速向其喷洒噬菌体溶液。随着溶液逐渐干燥，病毒粘附在电离颗粒上，可在室温下贮存数月而不失去活性。该公司正在对其饲料举行现场实验，以相识噬菌体在现实天下中是怎样施展作用的。
图.2017 年，在乌干达举行的“全球卫生噬菌体钻研会”上，科学家们视察了细菌作育物。
④ 重重挑战
去年 10 月，Evans Agbemafle 带着面罩，站在一群加纳东部水产养殖户眼前，向他们详细说明晰噬菌体的利益，并试图消除养殖户们的担心。
Agbemafle 是加纳政府科学工业研究委员会（CSIR）的科学家，也是 SafeFish 项目的配合认真人之一。该项目旨在解决乌干达和加纳蓬勃生长的水产养殖业所面临的鱼类殒命问题。去年，在非洲同盟和欧洲委员会提供的 100 万美元资金资助下，SafeFish 科学家最先着手网络外地土壤、粪便、溪流和鱼肠道内容物，以便最终能够提纯并表征该地区的噬菌体群。
研究职员倾向于使用外地的噬菌体，可是加纳缺乏高精尖的基因测序装备息争读基因数据的生物信息学家，这也是加纳生长主要的阻碍。
因此，Agbemafle 和 Makerere 大学的 Nakavuma 有意与其他机构相助，通过组装装备和荟萃专业知识，对噬菌体举行识别和归类。
他们更远大的目的是建设一个区域性噬菌体研究同盟和数据库，从而资助非洲国家更好地应对耐药性细菌的泛起。可是这尚有很长的路要走。Agbemafle 说：“我们现在是从零最先。”
手艺问题可能较量重大。PGH 的 Nagel 回忆说，她曾于 2020 年头在坦桑尼亚主持过一次钻研会，时代她试图向外地的生物化学家展示怎样使用 Oxford Nanopore 手艺公司的 MinION 手持式基因测序仪。虽然已经为该装备设置了专用路由器，但带宽仍然无法知足对样本中的基因组举行测序。最终，PGH 的科学家们使用了移动热门来完成培训。
Nagel 说：“以是就是这样琐屑的小事，停电、缺少制冷装备等。”
PGH、SafeFish 团队及 ILRI 体现，与农民交流互动，关于农民最终接受接纳新农产品至关主要。来自钻研会和焦点小组以及该地区事情职员的反响，有助于指引研究职员的设计历程。
ILRI 博士后 Angela Makumi 说：“当你相识了农场系统的生态机制后，你就能明确产品的生长方法，这并不是所有都适用的。”
Makumi 来自肯尼亚，在回国前曾在欧洲接受过噬菌体生物学家的培训�；毓�，带回了新的理论知识，可以资助研究团队确认农民对噬菌体产品的详细需求。例如，为了降低本钱，他们倾向于不但独购置产品，而是希望购置已经添加了噬菌体的饲料或已经混淆了疫苗的饲料。
Nakavuma 体现：“若是我们在没有事先让农民知悉并爆发兴趣的情形下，引入一种产品，那么让农民接纳该产品将是一项难题的使命。因此，我希望在我们研发出新产品时，已经先赢得了他们的信托。”
